神经科学的神圣新使命:绘制大脑活动图谱

也许,很多人在孩提时代曾被迷宫游戏深深吸引过。对科学家来说,宛如神奇迷宫般的人脑一直具强大的吸引力。人脑如何成就了人类的独特智慧?科学巨人爱因斯坦的那颗不平凡大脑究竟隐藏了什么?……尽早揭开许许多多的谜底是生物学家长期以来的梦想。
20034月,人类基因组计划(简称HGP)提前完成之后,生物学领域下一个伟大的、更富有挑战性的任务应该是进一步认识人类的大脑。因此,美国一组顶尖科学家建议实施大脑活动图谱(BAM)计划,通过对单个神经元进行实时观测,跟踪整个大脑活动的踪迹。《新科学家》杂志在线版近日发表了题为《绘制大脑活动图谱:神经科学的神圣新使命》一文,从诸多方面对拟议中的BAM计划进行了详尽分析。
神圣的新使命
早在20126月,一些科学家就首次提出了BAM计划的设想,今年2月美国总统奥巴马在其发表的第二任国情咨文中,将脑研究列为政府应该投资的好主意之一。目前尽管美国政府并没有正式宣布将对该计划进行立项或资助,但研究人员已于220日在《科学》杂志在线版阐述了该计划的有关内容。
现在,科学家们进一步预测,在未来15年内有可能利用非侵入性技术实时观测100万个神经元的活动情况,这足够用以分析小鼠大脑皮层多个区域的功能;其最终目标是利用该技术对人脑进行同样的研究。
HGP实施之前,曾有人认为基因测序是白日梦,然而HGP的成功彻底改变了这一切。科学家进行脑科学研究,就是希望BAM计划将能以HGP同样的方式,使神经科学的技术发生变革,最终使人类对大脑功能的理解发生革命性变化。美国劳伦斯伯克利国家实验室主任、该计划建议的主要作者保罗·埃尔维赛特斯认为,现在做这项研究正逢其时。
BAM计划的先驱
但是,科学家们如何着手绘制大脑活动图谱呢?这也是目前两项正在实施的、具有同样神圣目标的计划——人类脑计划和人类连接组学计划(简称HCP——正在努力解决的问题。
今年初,欧盟决定资助10亿欧元开展为期10年的人类脑计划,旨在建立一个由计算机模拟的完整大脑。该计划是迄今规模最大的神经科学研究项目,是人类朝着加深了解大脑工作机理的目标所迈出的重要一步。瑞士洛桑联邦理工学院神经系统学家马克拉姆将负责领导协调包括法、美、德等国的87家研究机构开展脑模型的模拟,即使用超级计算机模拟所掌握的人类大脑的所有情况,其中包括模拟脑细胞活动、大脑各部位的化学特性和相互间的连接性等问题。科学家认为这项研究将有助于诊断疾病、进行药物测试,甚至有助于开发基于人类大脑模型的超级计算机。
HCP启动于2010年,是由美国国立卫生研究院资助的一项为期5年的研究计划。它旨在绘制大脑不同区域间的主线路图,然后揭示这些连接在个体间的差异,201212月《科学》杂志将其列为2013年最值得关注的6大科学领域之一。HCP的具体研究工作分两组进行:第一组为华盛顿大学,预计投资3000万美元;另一组则为哈佛大学和麻省总医院等机构,投资850万美元。HCP是目前脑成像领域最大的项目,主要利用磁共振成像等现代脑成像技术,通过扫描1200名健康成年人(其中包括300对双胞胎)的大脑,比较他们大脑各区域神经连接的不同,以及如何由此导致认知和行为方面的个体差异,最终描绘出人类大脑的所有神经连接情况。20131月,美国麻省总医院科学家公布了首批大脑成像成果。
HCP是在毫米水平上研究连接大脑各区域的脑纤维,绘制出不同大脑区域之间的主线路图,进而揭示这些连接在个体间的差异。与之不同的是,BAM计划的目标是在神经元水平上进行研究,绘制何种神经纤维在何时放电,以及它们是以何种方式同步发生的图谱。
大脑入侵者
如何在完好保护脑颅的同时,对大脑内大量神经元活动进行实时成像是一项严峻的技术挑战。要实现这种目标,研究人员需要开发一些非侵入性技术以记录大脑内单个神经元的放电情况。
然而,目前所有的技术都涉及到开颅,从而将电极植入大脑组织内。加州大学伯克利分校神经科学家约翰·恩盖说:现在这种做法,实际上是将桩打入大脑内,这种技术并不十分尖端。
某些研究小组已经开始采用一些新方法,例如西雅图艾伦脑科学研究所的“MindScope计划。该计划旨在绘制小鼠视觉皮层图谱,该研究团队将染料或者与钙分子相结合的基因工程蛋白质注射到大脑内,来确认神经元放电的位置。当单个神经元放电时,钙分子将会流入细胞内,进而激活染料或蛋白质。
加州理工学院的米歇尔·卢克斯指出,尽管钙成像技术的功能强大并被广泛应用,但因其成像速度太慢而不能产生BAM计划所要求的实时图谱。
另一种成像速度更快的技术虽能记录大脑神经元的电活动情况,但其所采用的导线是侵入性的,且往往相当大。为了解决导线体积过大这一问题,卢克斯实验室正在制造一种微细的硅基纳米导线,这种导线与一批电极相连接,可以同时记录多个神经元的放电情况。采用这种技术,研究人员能够对任何既定神经元的位置进行三角测量。由于体积微小,这种导线较其他导线的破坏性小,但依然需要实施侵入性植入手术。卢克斯团队已经利用昆虫对该技术进行了测试,现在正进行小鼠实验。卢克斯指出,其最终目标是同时对100万个神经元进行定位并记录其活动。
解码大脑
斯坦福大学生物工程与精神病学家卡尔·迪赛罗斯指出,如果大脑活动图谱只显示神经元的连接和放电模式,但无法提供任何线索来揭示回路放电的原因,这样的大脑图谱是没有意义的。借助光遗传学技术可以反映这些因果关系,该技术是2010年《自然》杂志评选出的年度技术。它利用一束光线照射遗传工程鼠的脑颅,观测小鼠大脑内神经元的电活动情况。经过光线照射后的放电神经元会留下一个蛋白质痕迹,研究人员可以此观察哪一个回路对光线照射或其他刺激产生反应。
其他很有希望的技术来自于生物学领域之外。伯克利大学埃尔维赛特斯的纳米技术实验室开发的工程学量子点能够植入神经元细胞膜内。当某个神经元发育为一个新连接时,它能延展量子点粒子,从而使其发光。类似的粒子能够以同样的方式对细胞膜的电压变化作出反应。在实验室内,量子点速度极快,且其发射的光并不随着时间推移逐渐暗淡。但仍然需要更深入的研究,以考察植入这些量子点后是否会干扰神经元的正常功能。
对于所有这些以光为基础的技术来说,令其困扰的问题就是大脑的密度。无论何种技术,如果只能告诉人们神经元受到光线照射后能够放电,但若不能探测到这些光,那么这种技术将毫无用处。目前最好的显微镜可以探测到大脑内34毫米处发射的光,这足以观察到小动物大脑皮层内发射的光信号,但依然无法观察到海马体等更深层部位所发射的光信号。哥伦比亚大学神经学家拉斐尔·尤斯特说:正因如此,我们将需要重新设计显微镜的基本概念。
尽管面临多种可能的技术选择,但BAM计划团队并不担忧会押错赌注。埃尔维赛特斯说,现在正确的做法是同时尝试几种方案,一旦有希望的技术方案浮出,接下来再郑重地启动数百万个神经元图谱的绘制工作。
海量数据处理
科学家们所面临的另一个问题是,如何高效地处理每日所产生的TG量级数据。美国西北大学的康拉德·考丁指出,目前存储和处理数百个神经元同一时刻活动的数据,已经让研究人员应接不暇,倘若同时处理数百万个神经元的实时活动数据,则需要开发性能更好的计算和统计技术。
此外,为了理解数百万个神经的实时活动记录,神经科学家还需要正视一个基本的事实——每个大脑都互不相同,即便是同一个大脑,随着发育、年龄增长,也会有所不同。印第安纳大学神经学家奥拉夫·斯波恩斯说:对两个不同大脑的单个神经元水平活动数据进行比较研究,是件十分艰辛的工作,这是一个巨大的挑战。
幸运的是,随着采集数据量的不断增加,一些数据处理通用模式(例如人脸记忆或机器人决策等)将会应运而生,而神经科学家已开始认可这些通用模式,因此这种挑战可能将会随着时间的推移而消失。
人工大脑
一旦这些通用模式开始涌现,HCP的研究将具有无限潜力。HGP计划曾孕育了一个全新科学领域——基因组学,而在目前这一阶段,对于连接组学终将向人类揭示什么,这个问题则不能小觑。
加州理工学院计算机科学家亚瑟·阿布-穆斯塔法认为,HCP最终将为模拟人脑的人工智能系统带来进步。他说:我不想说,未来3年,你的办公桌上将会放置一台人工大脑,但这事将会发生。该计划是一个真正的催化剂。
另外一个明显的用途是医疗领域:通过对神经标准人(neurotypical的大脑与那些精神分裂症、临床抑郁症或自闭症患者的大脑进行比较研究,以发现其脑活动的不同之处。艾伦脑科学研究所的克雷·瑞德希望BAM计划将开发一种技术,以便在早期阶段就能显示出大脑的不同之处并能将之筛选出来。大脑图谱也能帮助研究人员理解疾病是如何形成和发作的,进而更好地加以治疗。
争议之忧
然而,并不是所有的神经科学家都完全赞同BAM计划,美国冷泉港实验室的神经科学家帕尔塔·米特拉就提出了不同的看法。该实验室享有世界生命科学的圣地与分子生物学的摇篮的美誉,共诞生了7位诺贝尔奖得主,名列世界上影响最大的十大研究学院榜首。米特拉指出,现在正在讨论的那些技术对成像技术领域依然十分遥远,且太具侵入性,因而不能开始考虑将其应用于人脑研究。我们不能打开人脑以测试某种侵入性技术,他认为每个人都应该被提醒人脑是有脑颅的
还有一些人担忧,该计划的目标和研究方法虽然具有深远的意义,但其研究线路过于狭窄。加州大学洛杉矶分校神经心理学家苏珊·布克哈默说,最好的研究应该是在多种水平上进行详尽研究,并将其结果相互结合,而不是仅仅集中于神经元和神经纤维之间的连接上。她指出,尽管BAM计划的大脑图谱很有用,但可能依然无法解释诸如意识和认知功能等现象,而这些现象则需要从更大范围的量级上加以解释。
如果BAM计划能够获得批准,它能否像将HGP执行期间那样取得迅即进展,依然有待观察。但其支持者当然很乐观。哥伦比亚大学神经学家尤斯特就指出,我们从HGP所取得的巨大成就中获取的经验就是预测往往过于保守
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